Расулов У.Р., Шарифов М.М., Шамсов А.Т., Хасанов Д.М., Рахимов Б.Р., Сунатуллоев Д.С.

Кафедра внутренних болезней №3 ТГМУ им. Абуали ибн Сино Кафедра терапии с курсом эндокринологии ТИППМК

Ключевые слова: острый лейкоз, властная клетка, химиотерапия, мельдоний, доксорубицин

Острый лейкоз, как редкое заболевание, составляет лишь 3% злокачественных опухолей человека. Целью терапии острых лейкозов является эрадикация лейкемического клона, восста­новление нормального кроветворения, достижение длительной безрецидивной выживаемости больных. Это достигается за счет использования миелотоксических противоопухолевых препа­ратов, которые вызывают глубокую аплазию кроветворения. В представленной статье обобщены результаты действия противоопухолевого антибиотика антрациклинового ряда доксорубицина при совместном назначении кардиопротектора мельдония. Под наблюдением находилось 147 больных с острым лейкозом. Среди наблюдаемых больных 85 человек химиотерапию получали первично, 62 человек — ранее были подвергнуты химиотерапевтическим воздействием. Для про­ведения индукции ремиссии больным 1-й группы была назначена полихимиотерапия по схеме "7+3". Больные 2-й группы получили аналогичную полихимиотерапию совместно с кардиопротектором милдронат. В процессе лечения у больных 1 группы в 32% случаев наблюдались синусовая тахикардия, предсердная и желудочковая экстрасистолии, изменения сегмента 8Т, в 7% случаев развилась полная атриовентрикулярная блокада, что свидетельствует о развитии ранней кардиотоксичности доксорубицина. В 19,04% случаях у больных 2 группы наблюдались желудочковая тахикардия, а также изменения сегмента 8Т.

Rasulov U.R., Sharifov M.M., Shamsov A.T., Khasanov D.M., Rakhimov B.R., Sun'atulloev D.S.

INFLUENCE OF MELDONY ON CARDIOTOXITY OF DOXORUBICINE IN PATIENTS WITH ACUTE LEUKEMIAS

The department of the internal diseases №3 TSMU by name Abuali ibn Sina The department of therapy with course of the endocrinology TIPGPMP

Key words: acute leukemia blast cells, chemotherapy, meldonium, doxorubicin

Acute leukemia, as a rare disease, is only 3% of human malignancies. The aim of treatment of acute leukemia is eradication of leukemic clone restore normal blood, achieveming long-term disease free survival of patients. This is achieved through the use of myelotoxical anticancer drugs that cause deep aplasia haemopoesis. In the present paper summarises the results of the antitumor antibiotic antratcycline stimulants doxorubicin, with a joint appointment cardioprotector meldony. Under the supervision were 147 patients with acute leukemia. Among the observed patients 85 people received chemotherapy initially, 62 people — previously been subjected to chemotherapy effects. For the induction of remission patients of the 1st group was appointed polychemotherapy by the scheme "7+3". Patients in group 2 received similar polychemotherapy together with cardioprotector Mildronate. During the treatment of patients of group 1 in 32% of cases were observed sinus tachycardia, atrial and ventricular arrhythmia, changes in segment ST, 7% of cases developed a complete atrioventricular block that shows the development of early cardiac toxicity of doxorubicin. In 19,04% of cases in patients of group 2 were observed ventricular tachycardia, and changes in segment ST.

Актуальность

Острый лейкоз — довольно редкое заболе­вание и составляет лишь 3% злокачественных опухолей человека. Среди гемобластозов острые лейкозы занимают одно из первых мест. Заболеваемость острыми лейкозами со­ставляет в среднем 5 случаев на 100 000 населе­ния в год, 75% всех случаев диагностируются у взрослых. Соотношение миелоидных лейкозов и лимфоидных лейкозов составляет 6:1.

Течение острого лейкоза очень быстрое и неуклонно нарастает. Для острого лейко­за характерна выраженная интоксикация, кровоточивость и гипофибриногенемия, обусловленные ДВС-синдромом (синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания). Лимфатические узлы, печень и селезенка чаще всего не увеличены. В ана­лизе крови отмечается анемия, выраженная тромбоцитопения. В костном мозге, иногда и в периферической крови, выявляется большой процент бластов. Целью терапии острых лей­козов является эрадикация лейкемического клона, восстановление нормального кровет­ворения, достижение длительной безрецидив­ной выживаемости больных. Это достигается за счет использования миелотоксических противоопухолевых препаратов, которые вызывют глубокую аплазию кроветворения. В связи с широким спектром действия и хо­рошей эффективностью чаще применяется антрациклиновый антибиотик доксорубицин — противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда, выделенный из культуры 81;гер1;отусе8 реисейш уаг.сае8Ш8. Оказывает антимитотическое и антипролиферативное действие. Механизм действия заключается во взаимодействии с ДНК, ингибировании топоизомеразы 11 ДНК-и РНК полимераз, образовании свободных радикалов и прямом воздействии на мембраны клеток, что приво­дит к подавлению репликации ДНК и синтеза нуклеиновых кислот, а также прямому цито­токсическому дейсвию. Клетки чувствитель­ны к препарату в 8-и 02-фазах.

Доксорубицин является эффективным противоопухолевым антибиотиком антрациклинового ряда, который используется в режиме монотерапии и в составе более двадцати пяти программ полихимиотерапии (ПХТ). Обладая высокой эффективностью, доксорубицин при достижении суммарной дозы 550 мг/м2, а в некоторых наблюдениях даже 400 мг/м2, приблизительно в 10-25% слу­чаев вызывает цитотоксическое повреждение тканей с преимушественным повреждением миокарда, что зачастую заканчивается раз­витием дилятатционной кардиомиопатии с фатальной застойной сердечной недостаточ­ностью. Одним из грозных осложнений ПХТ является развитие токсической кардиомиопатии у пациентов, получающих доксорубицин. На основании проведенных ранее многочи­сленных исследований показано, что риск развития кардиотоксичности резко возра­стает после достижения кумулятивной дозы доксорубицина, равной 550 мг/м2. В то же время кардиотоксичность может развиваться в процессе противоопухолевой терапии, не достигнув предельных кумулятивных доз.

Со стороны органов сердечнососудистой системы проявлением ранней (острой) кар-диотоксичности доксорубицина является, в первую очередь, синусовая тахикардия и/или аномалии на ЭКГ (неспецифические изменения сегмента 8Т). Также могут отмечаться тахиаритмии (включая и желудочковую тахикар­дию), желудочковая экстрасистолия, а также брадикардия, атриовентрикулярная блокада и блокада пучка ножки Гиса. Возникновение этих явлений не всегда является прогности­ческим фактором развития впоследствии отсроченной кардиотоксичности и не требует отмены терапии доксорубицином. Позднее (от­сроченное) поражение миокарда проявляется снижением фракции выброса левого желудка без клинических симптомов или симптомами застойной сердечной недостаточности (ЗСН). Цель исследования

Изучение снижения кардиотоксичности противоопухолевого антибиотика антрациклинового ряда доксорубицина при совместном назначении кардиопротектора мельдония.

Материал и методы исследования Под нашим наблюдением в условиях ге­матологического отделения Национального медицинского центра Республики Таджи­кистан (НМЦРТ) за 2012 год находилось 147 больных с острым лейкозом. Из них от 15 до 50 лет — 105 (71,2%) больных, от 50 до 68 лет 42 (28,5%) больных, мужчин — 57 (38,7%), женщин — 90 (61,2%). У 2 больных в гемограмме отмечался гиперлейкоцитоз -уровень лейкоцитов более 30*109/л; у 6 больных нормальный уровень лейкоцитов и у 8-х больных уровень лейкоцитов составлял менее 2,0*109/л. У всех больных отмечал­ся различный уровень тромбоцитопении и анемии. В миелограмме у всех больных обнаружено увеличение бластных клеток -более 50%. Методом случайного подбора больных разделили на 2 группы: в первой группе 71 больной, во второй 76 больных. Среди наблюдаемых больных первичных было 85 (57,8%), остальные 62 (42,2%) ранее получали химиотерапию. Для проведения индукции ремиссии больным 1-й группы была назначена полихимиотерапия по схеме "7+3" (цитозар 200 мг/м², внутривенно х 2 раза в день х 7 дней, доксорубицин 60мг/м2, внутривенно х 1 раз в день х 3 дня) по про­грамме (01/99) ГНЦ РАМН.

Больные 2-й группы получили аналогичную полихимиотерапию совместно с кардиопро-тектором милдронат (в дозе 1000 мг мельдония 1 раз в/в).

Больные в обеих группах с первого дня диагностики заболевания получали вспомогательную терапию: антибиотики, гепатопротекторы, гемостатики, дезинтоксикационную терапию и компоненты крови (лейкотромбоконцентрат, эритроцитарная масса и свежезамороженная плазма). Про­филактика нейролейкемии проводилась по общепринятой схеме. Кардиотоксичность изучалось в первую очередь развитием сину­совой тахикардии, изменением сегмента 8Т, желудочковой эктрасистолии, брадикардии, атриовентрикулярной блокадой и блокадой ножки пучка Гиса.

Результаты и их обсуждение

У больных 1 группы в 32% случаев в процессе лечения наблюдались синусовая тахикардия, предсердная и желудочковая экстрасистолии, изменения сегмента ST, в 7% случаев развилась полная атриовентрикулярная блокада, что свидетельствует о развитии ранней кардиотоксичности доксорубицина.

У больных 2 группы в 28 (19,04%) случаях наблюдались желудочковая тахикардия, из­менения сегмента ST. Другие ЭКГ-изменения были менее выражены.

Заключение

Таким образом, применение кардиопротектора милдроната позволяет уменьшить карди-отоксическое воздействие доксорубицина при проведении полихимиотерапии у больных с острыми лейкозами.

Застойную сердечную недостаточность мы не наблюдали ни у одного больного, что связано, по-видимому, с применением доксорубицина в пределах терапевтических доз, рекомендуемых в литературе.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов

ЛИТЕРАТУРА

1. Бене М.К., Кастольди Г., Harm В. и др. Предложения для иммунологической клас­сификации острых лейкозов (Европейская группа по иммунологической классификации лейкозов) // Гематол. и трансфузиол. 1996. № 6. С. 43-45.

2. Волкова М.А. Волосато-клеточный лей­коз; Клиническая онкогематология: Руковод­ство для врачей / Под ред. М.А. Волковой. М., 2001. С. 396-410.

3. Воробьев А.И., Бриллиант М.Д., Сав­ченко В.Г. Гемобластозы: руководство по гематологии / Под ред. А.И. Воробьева. М., 2002. Т. 1. С. 147-236.

4. Глузман Д. Ф., Юдин В.М., Сидоренко С.П. и др. Морфологические критерии распоз­навания Т- и В-лимфоцитов и их возможное применение при изучении неопластических процессов // Иммунология опухолей. Киев, 1975. С. 57-59.

5. Глузман Д. Ф. Диагностическая цитохи­мия гемобластозов. Киев, 1978. 215 с.

6. Глузман Д.Ф., Скляренко Л.М., Над-горная В.А. и др. Рецепторы поверхностных мембран, дифференцировочные антигены и цитохимические признаки клеток крови при остром лимфобластном лейкозе у детей // Эксп. онкол. 1987. № 3. С. 36-39.

7. Глузман Д.Ф., Абраменко И.В., Скляренко Л.М. и др. Диагностика лейкозов: атлас и практическое руководство / Под ред. Д.Ф. Глузмана. Киев, 2000.

8. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н., Исаев В.Г. и др. Острые промиелоцитарные лейкозы: эпоха новых знаний и достижений // Гематол. и трансфузиол. 2001. № 46 (3). С. 26-34 (а).

9. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н. Острые лейкозы; Клиническая онкогематология: руководство для врачей / Под ред. М.А. Волковой. М, 2001. С. 156-207 (б).

10. Френкель М.А. Современная диагно­стика острых лейкозов // Заочная академия последипломного образования. М., 1999. С. 25-33.

11. Френкель М.А. Лабораторная диагно­стика острых лейкозов; Клиническая онкогематология: руководство для врачей / Под ред. М.А. Волковой. М., 2001. С. 146 — 151

12. Расулов У.Р., Шамсов А.Т., Ходжиева Г.Б. Хронический миелолейкоз. Методиче­ская разработка для субординаторов 6-го курса медицинского факультета. Душанбе: Изд-во ТГМУ им. Абуали ибн Сино, 2012. 28 с.

REFERENCES

1. Bene M.K., Kastol'di G., Harm The Offers for immunological classification of the acute leucosis (the European group on immunological classification of the leucosis).Hematology and Blood Transfusion, 1996, No. 6, pp. 43-45.

2. Volkova M.A. Volosato-kletochnyy leykoz; Klinicheskaya onkogematologiya: Rukovodstvo dlya vrachey . Pod red. M.A. Volkovoy [The hairy-cellular leucosis; Clinical oncohematology: Guide for physicians. Edited by M.A.Volkovoy]. Moscow, 2001. 396-410 p.

3. Vorob'ev A.I., Brilliant M.D., Savchenko V.G. Gemoblastozy: rukovodstvo po gematologii .Pod red. A.I. Vorob'eva [Haemoblastosis: Guide for hematology. Edited by A.I.Vorobyova]. Moscow, 2002. Pt. 1,147-236 p.

4. Gluzman D. F., Yudin V.M., Sidorenko S.P. i Morfologicheskie kriterii raspoznavaniya T- i V-limfotsitov i ih vozmozhnoe primenenie pri izuchenii neoplasticheskikh protsessov ;Immunologiya opuholey [The Morphological criterion of the recognition T- and В-lymphocytes and their possible using at study of neopplastic processes; Immunology of the tumors]. Kiev, 1975. 57-59 p.

5. Gluzman D. F. Diagnosticheskaya tsitohimiya gemoblastozov [Cytochemistry diagnostic of hemoblastosis]. Kiev, 1978. 215 p.

6. Gluzman D.F., Sklyarenko L.M., Nadgornaya V.A. The surface membrane receptors, differetial antigens and cytochemical indications of blood cells under acute lymphoblast leucosis in children.Experimental oncology, 1987, No. 3, pp. 36-39.

7. Gluzman D.F., Abramenko I.V., Sklyarenko L.M. Diagnostika leykozov: atlas i prakticheskoe rukovodstvo / Pod red. D.F. Gluzmana [The Diagnostics of leucosis: atlas and practical guide / Edited by D.F. Gluzman]. Kiev, 2000.

8. Savchenko V.G., Parovichnikova E.N., Isaev V.G. The Acute promyelocytal leucosis: epoch of the new knowledges and achievements. Hematology and Blood Transfusion, 2001, No. 46 (3), pp. 26-34 (a).

9. Savchenko V.G., Parovichnikova E.N. Ostrye leykozy; Klinicheskaya onkogematologiya: rukovodstvo dlya vrachey / Pod red. M.A. Volkovoy [Acute leucosis; Clinical oncohematology: Guide for physicians / Edited by M.A.Volkovoy]. Moscow, 2001. 156-207 (b) p.

10. Frenkel' M.A. Sovremennaya diagnostika ostrykh leykozov [The modern diagnostics of acute leucosis]. Moscow, Zaochnaya akademiya poslediplomnogo obrazovaniya Publ., 1999. 25-33 p.

11. Frenkel' M.A. Laboratornaya diagnostika ostrykh leykozov; Klinicheskaya onkogematologiya: rukovodstvo dlya vrachey / Pod red. M.A. Volkovoy [Laboratory diagnostics of Acute leucosis; Clinical oncohematology: Guide for physicians / Edited by M.A.Volkovoy]. Moscow, 2001.146 — 151 p.

12. Rasulov U.R., Shamsov A.T., Hodzhieva G.B. Hronicheskiy mieloleykoz. Metodicheskaya razrabotka dlya subordinatorov 6-go kursa meditsinskogo fakul'teta [Chronic myeloleucosis. The Methodical development for subordinators 6 course of the medical faculty]. Dushanbe, TGMU imeni Abuali ibn Sino Publ., 2012. 28 p.

13. Savchenko V.G., Parovichnikova E.N. Ostrye leykozy; Klinicheskaya onkogematologiya: rukovodstvo dlya vrachey / Pod red. M.A. Volkovoy [Acute leucosis; Clinical oncohematology: Guide for physicians / Edited by M.A.Volkovoy]. Moscow, 2001. 156-207 (b) p.

Сведения об авторах:

Сунатуллоев Давлатёр Сунатулоевич — ассистент кафедры терапии и геронтологии ТИППМК; тел: (+992) 918709046.

Information about the authors:

Sunatulloev Davlatyor Sunatulloevich – the assistance ofdepartment of therapy and gerontology TIPGPMP; Tel: (992) 918709046

.