* Рахимов З.Я., **Кудратбеков А., * Нарзуллаева А.Р.

**Ассоциация кардиологов Республики Таджикистан

*Кафедра кардиологии с курсом клинической фармакологии ТИППМК

Ключевые слова: стенокардия, высотная гипоксия, лечение, милдронат

Статья посвящена изучению использования Мельдония у 30 больных, страдающих хро­нической коронарной болезнью сердца, стабильной стенокардией II-III классов в сочетании с артериальной гипертензией II степени с высоким и очень высоким риском сердечносо­судистых осложнений, в условиях среднегорья Горно-Бадахшанская автономная область Республики Таджикистан. Среди обследованных больных на фоне приёма препарата Мелдония в суточной дозе 1000 мг отмечено достоверное улучшение кардиогемодинамических показателей. Одновременно отмечено снижение средней частоты приступов стенокардии в сутки с 2,77±0,26 до 1,52±0,17. Также отмечено уменьшение суточного количества потре­бляемого нитроглицерина с 2,4±0,23 до 1,4±0,16 и достоверное увеличение толерантности к физической нагрузке, обнаруженная тестом 6-минутной ходьбы с 388±33 м до 512±39 м. Достоверно возросли также степень укорочения переднезаднего размера левого желу­дочка и скорость циркулярного укорочения волокон миокарда. Изучение безопасности и эффективности использования Мелдония у больных стенокардией напряжения в условиях среднегорья Памира подтвердили четко выраженные антиангинальные его свойства.

* Rakhimov Z.Ya., **KudratbekovA., * Narzullayeva A.R.

МИЛДРОНАТ® В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА В УСЛОВИЯХ ВЫСОТНОЙ ГИПОКСИИ

**Cardiologists Association of the Republic of Tajikistan

*Department of Cardiology with the course of clinical pharmacology TIPGPMP

Key words: stable angina, high-rise hypoxia, treatment, mildronat

The article is devoted to the study of the use of Meldrony in 30 patients with chronic coronary heart disease, stable angina of II-III class combined with arterial hypertension of II degree with high and very high risk of cardiovascular complications in conditions, Midlands Gorno-Badakhshan Autonomous region of Tajikistan. Among the examined patients on the background of the drug Meldrony in a daily dose of 1000 mg, showed a significant improvement cardiohaemodynamic indicators. Simultaneously, a decrease of the average frequency of angina attacks a day with 2,77±0,26 to 1,52±0,17. Also noted a decrease of the daily quantity of consumed nitroglycerin from 2,4 to±0,23 to 1,4±0,16 and significant increase of tolerance to physical activity detected test 6-minute walk from 388±33 m up to 512±39 m Significantly increased the degree of shortening the anterior-posterior size of the left ventricle and the speed of the circular of the shortening of the fibres infarction. Examine the safety and efficacy of the use of Meldrony patients with stenocardia voltage conditions, Midlands Pamir confirmed distinct antianginal its properties.

Актуальность

В настоящее время стало известно, что коронарный атеросклероз не является един­ственным фактором, вызывающим ишемические повреждения: более 50% инфарктов миокарда регистрируются у пациентов, не имеющих значительный критический сте­ноз. Это четко было продемонстрировано на Европейском конгрессе кардиологов в 2011 году в Париже, где было предложено изменить существующую классическую те­орию развития ишемических повреждений. Тогда впервые был предложен альтернатив­ный, «революционный» подход к лечению пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС): сделать акцент на кардиомиоците, как основной мишени ишемии, а не на коронарной артерии. В связи с этим пред­ложено выбрать стратегию защиты кардиомиоцита от ишемического повреждения независимо от причинного механизма, так как достаточное насыщение кислородом для миокарда является важнейшим условием для продуцирования энергии, необходимой для его нормального функционирования [1]. Хорошо известно, что в физиологиче­ских условиях только 10% АТФ образуется при окислительном фосфорилировании в митохондриях за счет аэробного гликолиза (расщепление глюкозы до пирувата). Вос­полнение остального количества энергии для функционирования кардиомиоцита при нормальном кислородном обеспечении происходит за счет окисления свободных жирных кислот (СЖК), распад которых при окислительном фосфорилировании обеспечивает синтез АТФ до 80%. Выра­женный дисбаланс между потребностью кислорода при окислении глюкозы и СЖК в сторону последних приводит к тому, что при ишемии в митохондриях накаплива­ется большое количество недоокисленных активных форм СЖК, что еще больше усугубляет разобщение окислительного фосфорилирования. Это неизбежно детер­минирует накопление свободных радикалов, формирование внутриклеточного ацидоза, что приводит к увеличению проницаемо­сти клеточных мембран и высвобождению внутриклеточных ферментов. При этом происходит «аварийное» накопление ио­нов кальция (calcium overload syndrome), приводящее к нарушению сократимости миокардиоцитов. Если ишемия сохраняется более продолжительное время, то наступает повреждение митохондриальных мембран, активизация лизосомальных ферментов и, как следствие, — запуск каскада некротиче­ских повреждений. Поэтому в качестве ме­таболической кардиопротективной терапии у больных с ИБС, прежде всего, показаны средства, частично блокирующие окисление СЖК — p-FOX-ингибиторы (partial fatty and oxidation inhibitors). Высокая антиишеми-ческая эффективность Мельдония проде­монстрирована в целом ряде исследований последних лет при стенокардии напряжения (исследования MILSS, MILSS I, MILSS II) [2-4], инфаркте миокарда [5], отмечено его положительное действие на толерант­ность к физической нагрузке, уменьшение клинических проявлений стенокардии, со­провождающееся снижением потребления нитратов [6, 7]. Также продемонстрирована целесообразность применения Мельдония в комбинированной терапии как систоли­ческой, так и диастолической хронической сердечной недостаточности [8].

Высотная гипоксия, как известно, имеет сходные патогенетические воздействия и индуцирует гипоксические повреждения митохондриальных мембран. В соответ­ствии с этими механизмами здесь также необходимо пересмотреть патогенетиче­скую терапию и апробировать препараты из категории p-FOX-ингибиторов в плане ее профилактики и лечения. Мельдоний -3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат (Милдронат) уменьшает интенсивность бета-окисления свободных жирных кислот посредством предотвращения поступления их в митохондрии:ограничивает транспорт через мембраны митохондрий только длин-ноцепочечных жирных кислот, в то время как короткоцепочечные могут свободно проникать в митохондрии и окисляться там. При этом не происходит накопления недоокисленных жирных кислот внутри митохондрий [6]. Это выгодно отличает Мельдоний от Триметазидина, который, являясь прямым ингибитором бета-окис­ления СЖК, тормозит в митохондриях бета-окисление всех видов жирных кислот: как длинноцепочечных, так и короткоце-почечных ее молекул, блокируя последнюю реакцию 4-стадийного процесса окисления СЖК (3-кетоацил-КоА-тиолазу) [9], что неизбежно приводит к накоплению активи­рованных жирных кислот в митохондриях и накоплению их недоокисленных форм внутри них. Являясь одним из сильнейших обратимых ингибиторов гамма-бутиробетаингидроксилазы, которая катализи­рует конверсию гамма-бутиробетаина в карнитин, Мельдоний тем самым снижает карнитин-зависимый транспорт жирных кислот в митохондрии мышечной ткани. Это означает, что он практически не способен оказывать токсическое действие на дыхание митохондрий, так как блокирует окисление не всех жирных кислот [10].

В соответствии с этим, начиная с 2008 года, нами осуществляются исследования по апробированию ряда препаратов кардиопротективного действия, которые еще не исследованы в условиях высотной гипоксии как на практически здоровых лицах, так и на больных с ИБС. В данной публикации приводятся результаты первой ступени исследования (на высотах 1970-2000 м над уровнем моря). Результаты второй ступени исследования (на высотах 4000-4160 м над уровнем моря) оформлены в отдельных сообщениях.

Цель исследования

Изучить безопасность и эффективность использования Мельдония (Милдроната®) у больных стенокардией напряжения в условиях среднегорья Памира (Горно-Бадахшанская автономная область Республики Таджикис­тан, город Хорог — 1970-2000 м над уровнем моря).

Материал и методы исследования

Эффективность и безопасность Милдроната^® в условиях среднегорья Памира изучена на 30 пациентах мужского пола из числа аборигенов в возрастном диапа­зоне 30-60 лет, страдающих хронической коронарной болезнью сердца, стабильной стенокардией II-III классов (Canadian Cardiovascular Society) в сочетании с арте­риальной гипертензией Пстепени с высоким и очень высоким риском сердечно-сосуди­стых осложнений. Все больные получили стандартную терапию без особо значимых вариаций. Обследованы 15 больных на фоне приема препарата Милдронат^® 1,0 грамма в сутки (500 мг х 2 раза в сутки) и 15 больных на фоне приема стандартной терапии без Милдроната^®.

Критерии включения в исследование.

1. Мужчины — аборигены данной местно­сти в возрасте 30-60 лет.

2. Пациенты с верифицированным диаг­нозом стабильной стенокардии II-III классов (Canadian Cardiovascular Society).

3. Наличие информированного согласия больного на весь период обследования и лече­ния, а также достаточная его приверженность к лечению.

4. Отсутствие сопутствующих проблемных заболеваний (бронхиальная астма, злокаче­ственная или плохо контролируемая артери­альная гипертензия, эпилепсия) и клинически заметных по выраженности когнитивных нарушений.

Критерии исключения.

1. Мужчины в возрасте моложе 30 и стар­ше 60 лет.

2. Наличие верифицированного диагноза стенокардии I функционального класса и IV функционального класса или нестабильной стенокардии.

3. Наличие клинически значимых сопут­ствующих заболеваний и осложнений.

4. Лица, не являющиеся аборигенами дан­ной местности.

Пациенты, больные стенокардией, по­лучили индивидуально подобранную стан­дартную терапию в течение всего периода исследования. При этом стандартное лечение ИБС предполагает прием пациентами ряда протокольных препаратов: бета-блокаторы, ацетилсалициловая кислота, статины, ингибитор ангиотензин-превращающего-фермента или антагонист рецепторов ангиотензина II, а также Милдронат®. Период исследования больных в общей сложности составил 8 недель. Из них 2 недели подгото­вительного периода и 6 недель собственно терапии. При этом лечение осуществлялось в рандомизированных группах: в контрольной — стандартного лечения, а в группе испыта­ния — терапию Милдронатом^®. Испытуемые прошли общеклиническое обследование, эхокардиографию в М- и В-режимах. Оценка физической работоспособности осуществлена методом теста 6-минутной ходьбы по ров­ной поверхности. Полученные результаты исследования подвергнуты статистической обработке. Достоверность различий между выборками оценивалась методом параметри­ческой статистики с применением t-критерия Стьюдента с применением статистического пакета «Exсel 2000» и «Statistica 5,0».

Результаты и их обсуждение

Исследования на безопасность использо­вания препарата Милдронат® как в инъекци­онной форме, так и в режиме долговременно­го приёма его внутрь показали, что данное лекарственное средство одинаково хорошо переносится как в условиях среднегорья, так и в условиях высокогорья Памира. За весь период его официального применения в гор­ном Бадахшане (с 2008 года) не зарегистриро­вано ни одного осложнения. Также в наших целенаправленных наблюдениях побочные эффекты и осложнения не были отмечены. Одновременно мы можем отметить отсутст­вие каких-либо клинически значимых фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий с препаратами, входящими в список стандартной терапии (ацетисалициловая кислота, Р-адреноблокаторы, статины, ингибиторы АПФ, сартаны и препараты из группы нитратов). Проба на толерантность к физической нагрузке с использованием теста 6-минутной ходьбы обнаружила до­стоверное увеличение толерантности к фи­зической нагрузке с 388±33 м до 512±39 м (Р<0,05). Также нами были выявлены более выраженные положительные сдвиги среди основных показателей кардиогемодинамики в группе больных стенокардией напряжения, получающих дополнительно Милдронат^® в дозе 1000 мг в сутки (см. таблицу).

Показатели кардиогемодинамики у больных ишемической болезнью сердца, стенокардией напряжения до и после лечения Милдронатом®

Как видно из таблицы, отмечается досто­верное улучшение таких кардиогемодинамических показателей, как конечно-систолический объём (КСО, см³). Достоверно возросли также степень укорочения переднезаднего размера левого желудочка (%ΔS) с 21,5±1,7 до 27,3±1,8 (Р<0,05) и скорость циркулярного укороче­ния волокон миокарда (Vcf, с^-1) с 0,84±0,05 до 1,1±0,07 (Р<0,05).; при практически неизменен­ных параметрах АДс, мм рт. ст.; АДд, мм рт. ст.; ЧСС, уд/мин; КДО, см³ и УО, см³. Однов­ременно отмечено снижение средней частоты приступов стенокардии в сутки с 2,77±0,26 до 1,52±0, 17 (Р<0,05). Было обнаружено снижение суточного количества потребляемого нитро­глицерина с 2,4±0,23 до 1,4± 0,16 (Р<0,05).

Заключение

Таким образом, наши исследования, на­правленные на изучение безопасности и эф­фективности использования Мелдония (Милдронат®) у больных стенокардией напряжения в условиях среднегорья Памира подтвердили следующее:

1. Милдронат^® в суточной дозе 1000 мг как в инъекционной, так и в капсулированной формах переносится больными мужчина­ми из числа аборигенов данной местности достаточно хорошо. Побочные действия и осложнения на данном контингенте больных не выявлены.

2. Милдронат^® в суточной дозе 1000 мг не оказывает каких-либо значимых фармакокинетических и фармакодинамических влияний на составные элементы стандартной терапии ИБС (ацетисалициловую кислоту, ß-адреноблокаторы, статины, ингибиторы АПФ, сартаны и препараты из группы нитратов);

3. Милдронат® обладает четко выраженны­ми антиангинальными свойствами, которые достаточно хорошо проявляются в условиях среднегорья.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов

ЛИТЕРАТУРА

1. Веденьева В.В., Михин В.П., Шарова В.Г. и др. Сравнительная эффективность кардиоцито-протекторов Кудесана и Милдроната у больных стабильной стенокардией напряжения //Тезисы докладов Международного конгресса «Карди­ология на перекрестке наук» совместно с V Ме­ждународным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку, XVII ежегодной на­учно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии». Тюмень, 2010.

2. Дзерве В. Эффективность Милдроната в лечении ишемической болезни сердца: резуль­таты исследования MILSS II // Квгтень, 2010. № 7. С. 236.

3. Киселев А.Р., Шварц В.А., Посненкова О.М. Влияние терапии препаратом Милдронат на качество жизни у больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в раннем постинфарктном периоде // Consilium Medicum. 2010. № 12 (5). С. 94-98.

4. Кузнецова А.В., Тепляков А.Т. Оценка влияния Милдроната на эффективность антиангинальной терапии и функциональное состо­яние миокарда у больных ИБС в сочетании с артериальной гипертензией, ассоциированной с сахарным диабетом типа 2 // Фарматека. 2007. № 3. С. 81-84.

5. Стаценко М.Е., Туркина С.В., Спорова О.Е. и др. Применение препарата Кардионат в комбинированной терапии хронической сер­дечной недостаточности ишемической этиоло­гии у больных с метаболическим синдромом // Российский кардиологический журнал. 2010. № 4. С. 35-39.

6. Dzerve V., Matisone D., Pozdnyakov Y., Oganov R. Mildronate improves the exercise tolerance in patients with stable angina: results of a long term clinical trial // Sem Cardiovasc Med. 2010. Vol. 16 (3). Р. 1-8.

7. Hanaki Y., Sugiyama S., Ozawa T. Effect of 3-(2,2,2, — trimelhylhydrazinium) propionate, gamma-butyrobetaine hydroxylase inhibitor, on isoproterenol — induced mitochondrial dysfunction // Res. Commun. Chem. Phatol. Pharmacol. 1999. Vol. 64. P. 157-160.

8. Lopaschuk G.D., Barr R., Thomas P.D., Dyck J.R. Beneficial effects of trimetazidine in ex vivo working ischemic hearts are due to a stimulation of glucose oxidation secondary to inhibition of longchain 3-ketoacyl coenzyme a thiolase // Circ Res. 2005. Vol. 93. P. 33-37.

9. Mario Marzilli. Preductal MR. Od desetiletych klinickych zkusenosti s lecbou u stabilni anginy pectoris k novym perspektivam // Medicina po promoci. 2011. Vol. 12 (1). P. 95-98.

10. Vilnis Dzerve, MILSS I Study Group. A Dose-Dependent Improvement in Exercise Tolerance in Patients With Stable Angina Treated With Mildronate: A Clinical Trial «MILSS I» // Medicina (Kaunas). 2011. Vol. 47 (10). P. 544-551

REFERENCES

1. Veden'eva V.V., Mikhin V.P., Sharova V.G. [Comparative efficiency of cardiocytoprotectors Qudesan and Mildronate in patients with stable exertional angina] Tezisy dokladov Mezhdunarodnogo kongressa «Kardiologiya na perekrestke nauk» sovmestno s V Mezhdunarodnym simpoziumom po ekhokardiografii i sosudistomu ul’trazvuku, XVII ezhegodnoy nauchno-prakticheskoy konferentsiey «Aktual’nye voprosy kardiologii» [Abstracts of reports of the International Congress «Cardiology at the crossroads of science» in conjunction with the V International Symposium of Echocardiography and Vascular Ultrasound, XVII Annual Scientific-Practical Conference «Cardiology Update»]. Tyumen', 2010.

2. Dzerve V Mildronate efficiency in treatment of ischemic heart disease: research results of MILSS II. Kviten, 2010, No. 7, pp. 236.

3. Kiselev A.R., Shvarts V.A., Posnenkova O.M. Effect of drug therapy with Mildronate on quality of life patients with acute myocardial infarction with ST-segment elevation in the early postinfarction period. Consilium Medicum, 2010, No. 12 (5), pp. 94-98.

4. Kuznetsova A.V., Teplyakov A.T. The assessment of the impact of Mildronate on the efficiency antianginal therapy and functional condition of the myocardium in patients with IHD in combination with arterial hypertension, associated with diabetes mellitus type 2. Farmateka, 2007, no. 3, pp. 81-84.

5. Statsenko M.E., Turkina S.V., Sporova O.E. The using of the preparation Cardionate in combination therapy of chronic heart failure of ischemic etiology in patients with metabolic syndrome. Russian Journal of Cardiology, 2010, no. 4, pp. 35-39.

6. Dzerve V., Matisone D., Pozdnyakov Y., Oganov R. Mildronate improves the exercise tolerance in patients with stable angina: results of a long term clinical trial. Sem Cardiovascular Med, 2010, Vol. 16 (3), pp. 1-8.

7. Hanaki Y., Sugiyama S., Ozawa T. Effect of 3-(2,2,2, — trimelhylhydrazinium) propionate, gamma-butyrobetaine hydroxylase inhibitor, on isoproterenol — induced mitochondrial dysfunction. Research Communications in Chemical Pathology and Pharmacology, 1999, Vol. 64, pp. 157-160.

8. Lopaschuk G.D., Barr R., Thomas P.D., Dyck J.R. Beneficial effects of trimetazidine in ex vivo working ischemic hearts are due to a stimulation of glucose oxidation secondary to inhibition of longchain 3-ketoacyl coenzyme a thiolase. Circulation Research, 2005, Vol. 93, pp. 33-37.

9. Mario Marzilli. Preductal MR. Od desetiletykh klinickych zkusenosti s lecbou u stabilni anginy pectoris k novym perspektivam. Medicina po promoci, 2011, Vol. 12 (1), pp. 95-98.

10. Vilnis Dzerve, MILSS I Study Group. A Dose-Dependent Improvement in Exercise Tolerance in Patients With Stable Angina Treated With Mildronate: A Clinical Trial «MILSS I». Medicina , 2011, Vol. 47 (10), pp. 544-551.

Сведения об авторах:

Рахимов Зикрия Яхьяевич — заведующий кафедрой кардиологии с курсом клинической фармакологии ТИППМК, Заслуженный работник РТ, главный кардиолог МЗ РТ, к.м.н., доцент; телефон раб.: (992 37) 236 4042, телефон моб.: (992) 918616091; e-mail: rahimov4419@mail.ru

Information about the authors:

Rahimov Zikriya Yahyaevich — the chair of department of cardiology with course of clinic pharmacology TIPGPMP, the Honored worker of the RT, chief cardiologist of MH of RT, cn. med. sci., docent; work phone: (992 37) 236 4042, mobile phone: (992) 918616091; e-mail: rahimov4419@mail.ru

.